肿瘤衍生的IL-34有助于获得对免疫检查点抑制剂治疗的抗性

癌细胞衍生的IL-34与获得ICB治疗的抗性之间有什么关系?

北海道大学于10月21日宣布,白细胞介素-34(IL-34),一种由癌细胞产生的流体生物活性因子,有助于发展对免疫检查点阻断(ICB)疗法的抵抗,包括抗PD-1抗体疗法。 这项研究是在该大学的遗传医学系进行的。 这项研究由东京大学基因调控研究所的Kenichiro Seino教授、顺天堂大学医学院免疫学系的Hideo Yagita高级副教授、Kazusa DNA研究所基因组项目促进部的团队负责人Yoshinori Hasegawa以及DNA-Link的Hee-Kyung Lee博士领导的研究小组进行。 该研究结果已在线发表在《iScience》上。

免疫检查点分子,如PD-1和CTLA-4,在肿瘤微环境中的各种细胞(主要是免疫细胞)表面表达,并对针对肿瘤细胞的免疫反应进行负面调节。 近年来,ICB已被确立为一种新的癌症治疗方法,并作为手术、药物和放疗之后的第四种方法继续扩大其应用。 另一方面,ICB的疗效在很大程度上取决于癌症的类型、癌症组织的微环境和目标病人体内的免疫环境,据估计,用ICB治疗的病人中,只有20-30%对治疗敏感。 因此,目前正在寻找克服对ICB治疗的抗性的方法。

IL-34是一种流体生物活性因子,于2008年首次被发现,已知其在正常人中的表达仅限于大脑和皮肤。 近年来,IL-34也被发现在各种类型的癌症病灶中表达,并被报道参与了癌症的进展和转移。 此外,Kiyono的小组以前曾报告说,肺癌细胞的IL-34有助于抗癌药物治疗的发展。 然而,IL-34和对ICB治疗的抗性之间的关系仍然不清楚,据信这在许多癌症类型中都存在。 基于癌细胞衍生的IL-34与ICB治疗的抗性发展之间存在关系的假设,该研究小组进行了一项研究,以建立一种基于IL-34靶向治疗的消除ICB抗性的方法。

抑制IL-34可增加小鼠肿瘤中炎症巨噬细胞和T细胞的比例

该研究小组准备了三个小鼠衍生的癌症细胞系(卵巢癌:HM-1,结肠直肠癌:CT26,和乳腺癌:4T1),除了不断表达IL-34的细胞系外,他们还利用CRISPR-Cas9系统(一种基因编辑技术)创建了一个敲除IL-34的细胞系。 将这些细胞系移植到实验室小鼠的皮下形成肿瘤,并在ICB治疗后跟踪肿瘤的大小,以比较有无癌细胞衍生的IL-34对ICB治疗效果造成的差异。 结果显示,产生IL-34的肿瘤对ICB有抵抗力,而其表达被取消的肿瘤则对ICB治疗敏感。 此外,还发现参与激活抗肿瘤免疫的各种流体生物活性因子的基因表达在缺乏源自癌细胞的IL-34的癌症微环境中被上调。

接下来,我们通过分析渗入肿瘤的免疫细胞,研究了肿瘤中的免疫环境与获得ICB抗性之间的关系。 结果显示,抑制癌细胞衍生的IL-34表达增加了肿瘤中激活免疫反应的炎性巨噬细胞和负责攻击癌症的T细胞的比例。 该研究还显示,用抗IL-34抗体和ICB治疗的IL-34阳性肿瘤比单独用ICB治疗的肿瘤收缩得更厉害。

人性化的小鼠显示IL-34靶向治疗能增强ICB的治疗效果

该研究还在更具有临床意义的条件下考察了IL-34靶向疗法的疗效,使用的模型是将人类癌症组织移植到具有人源化免疫系统的实验室小鼠体内,并用抗人类IL-34和抗人类PD-1抗体的组合进行治疗。3只接受组合疗法的小鼠中,有2只肿瘤比对比组小。

这是第一份将IL-34和ICB治疗联系起来的报告,显示从癌细胞中抑制IL-34可以克服某些癌症类型的ICB抗性。 研究小组说:"希望未来能建立针对IL-34的新疗法,并进一步阐明肿瘤中ICB耐药的机制。